28 марта 2024, четверг, 21:24
TelegramVK.comTwitterYouTubeЯндекс.ДзенОдноклассники

НОВОСТИ

СТАТЬИ

PRO SCIENCE

МЕДЛЕННОЕ ЧТЕНИЕ

ЛЕКЦИИ

АВТОРЫ

21 сентября 2010, 09:17

Как передается сигнал на уровне клетки

Мы публикуем стенограмму передачи «Наука 2.0» – совместного проекта информационно-аналитического канала «Полит.ру» и радиостанции «Вести FM». Гость передачи – к.биолог.н., зав. группой в Университета г. Констанца (Германия), профессор фармакологии в Университете г. Лозанна (Швейцария), ведущий научный сотрудник, зав. группой генетики развития Институт белка РАН (Пущино). Услышать нас можно каждую субботу после 23:00 на волне 97,6 FM.

Анатолий Кузичев: Наш гость сегодня Владимир Катанаев, кандидат биологических наук. Далее будет названо много разных мест работы, титулов и званий, поэтому слушайте внимательно. Итак, зав. группой в Университете города Констанца (Германия), профессор фармакологии в Университете города Лозанны (Швейцария), ведущий научный сотрудник, зав. группой генетики развития Института белка РАН в Пущино (Россия).

Борис Долгин: В названиях присутствовали фармакология, биология и генетика развития.

Владимир Катанаев: Примерно этим всем я и занимаюсь, потому что наша наука находится на стыке разных дисциплин. Это клеточная биология, эмбриология, фармакология, генетика, молекулярная биология – на стыке всех этих дисциплин.

Дмитрий Ицкович: А есть название этой науки?

В.К.: У неё нет названия. Есть название области, в которой мы работаем. По-английски «signal transduction», то есть внутриклеточная передача сигнала. Что это такое – можно рассказать подробнее.

Д.И.: А можно уточнить? Там была генетика развития…

В.К.: Да, дело в том, что программа развития организма (человеческого или мышиного, какого угодно) подвержена определенному генетическому контролю. Изучением этого генетического контроля программы развития и занимается моя группа в Пущино, а по большому счету и в Германии.

Д.И.: То есть это отдельная генетика: есть генетика, а есть генетика развития?

В.К.: Да, это как бы подмножество. То есть это генетика, которая занимается вопросами развития организма.

Д.И.: А остальная генетика этим не занимается?

В.К.: Нет, есть генетика, которая занимается более статичными вещами. Например, как клетка делится, как она поддерживается, как обеспечивается стабильность передачи информации.

Д.И.: Понятно, а эта генетика занимается тем, как на генном уровне отслеживаются изменения, происходящие внутри одного организма или в поколениях?

А.К.: Они разве отслеживаются, а не регулируются?

В.К.: Они и регулируются, и нами отслеживаются. А также в сочетании слов «генетика развития» «генетика» имеет скорее смысл методологический. То есть развитие организма изучается нами генетическими средствами, методами генетики.

Д.И.: Развития одного организма или цепочки организмов?

В.К.: Имеется в виду индивидуальное развитие организма. То, что изучает наука биология развития, или по-другому – эмбриология…

А.К.: Давайте вернемся к тому, что вы так красиво сказали по-английски…

В.К.: «Signal transduction» – внутриклеточная передача сигнала.

А.К.: Расскажите, каких клеток, какого сигнала и внутри чего?

Б.Д.: Вы работаете и с многоклеточными, и с одноклеточными существами?

В.К.: Нет, мы работаем с многоклеточными существами, даже более конкретно – с животными.

Д.И.: Если бы одна была, как бы она друг другу сигналы передавала?

В.К.: Вообще-то даже у одноклеточных есть передача сигнала, они друг с другом сообщаются, передают сигналы. Даже когда вы говорите о ситуации из трех клеток, они действительно друг другу посылают очень важную информацию. Например, это может быть информация о том, что этим трем клеткам нужно сейчас очень активно размножаться, делиться, потому что недостаточная питательная среда.

А.К.: А откуда появляется первый сигнал? У какой клетки?

В.К.: Здесь правильно говорить о конкретных примерах. Например, есть такой организм – слизевик. У него большая часть жизни проходит в состоянии одноклеточных клеток – амеб, которые на определенной стадии начинают выделять химический сигнал (циклический АМФ). Этот сигнал служит соседним амебам сигналом к миграции. В итоге получается, что это поле амеб, которое, например, на трухлявом пне, начинает концентрироваться – и клетки сливаются, образуя плодовое тело. Этот сигнал, который клетки посылают друг другу, призывает соседние клетки приближаться.

Б.Д.: А откуда они получают сигнал для того, чтобы дать этот сигнал?

В.К.: Они получают этот сигнал от других клеток. Так, каждая клетка получает сигнал циклического АМФ, и после получения этого сигнала она делает две вещи. Во-первых, она ползет в сторону увеличения концентрации, то есть этого сигнала, а во-вторых, она тоже выделяет циклический АМФ.

Д.И.: А кто дал первый сигнал?

В.К.: А вот он берется сам по себе. Это зависит от истощения питательной среды, на которой живут амебы, и если истощение достигает определенного уровня, они более ли менее спонтанно начинают выделять этот сигнал.

Б.Д.: То есть существует механизм реакции на недостаточность внешней среды?

В.К.: Совершенно верно.

Д.И.: Они начинают давать сигналы друг другу: давайте объединимся в общее тело?

В.К.: Да. А про многоклеточных, конечно, ещё интересней, потому что в многоклеточном организме клетки существуют не сами по себе, а в составе тканей и органов, и призваны выполнять строго определенные функции. Очень часто эти функции разноплановые. Поэтому для того, чтобы клетка перешла с выполнения одной функции на выполнение другой, она должна получить некий сигнал. Как правило, это тоже сигнал химический. Например, гормоны – это типичные химические сигналы.

Д.И.: А он откуда происходит?

В.К.: Разные гормоны выделяются из разных мест. Например, есть нейрогормоны, которые выделяются в мозгу человека или любого другого животного, мигрируют, в смысле – диффундируют, и вызывают определенные программы в других клетках.  

А.К.: А в многоклеточных первый сигнал откуда берется?

В.К.: Например, если мне зададите какой-нибудь волнующий вопрос, у меня начнет выделяться адреналин определенными клетками моего организма. В ответ на внешний раздражитель, который создает ситуацию стресса. И этот адреналин, распространяясь по моему телу, попадая к клеткам сердца, стимулирует сердцебиение, стимулирует мышечный тонус и так далее. То есть весь организм готовится к ответу на некоторую внешнюю угрозу.

А.К.: Но это всё равно какая-то химическая реакция?

В.К.: Да.

А.К.: То есть вы изучаете способ общения клеток друг с другом, такую межклеточную сигнальную систему? Вы изучаете сам сигнал и реакцию клетки или что-то одно из этого?

В.К.: Мы изучаем реакцию клетки, вернее, даже не саму реакцию, потому что она может быть очень разнообразной: например, миграции клеток или активное клеточное деление или даже клеточная смерть (самоубийство клетки) вызывается внешними сигналами. Но мы изучаем то, что происходит между получением сигнала клетки и ответом клетки на этот сигнал. Именно этот этап называется внутриклеточная передача сигнала – «signal transduction». Это определенный каскад химических реакций, когда одни белки активируют другие – и в итоге запускается программа ответа на полученный сигнал. Вот этот черный ящик мы и получаем.

А.К. Ты когда-нибудь слышал про самоубийство клетки, Дим?

Д.И.: Да.

А.К.: А я нет.

В.К.: Например, в ходе эмбриогенеза (развития организма) очень часто необходимо, чтобы лишние клетки отмирали. Вы, наверное, знаете, что человеческий эмбрион на определенной стадии своего развития образует перепонки между пальцами, которые затем отмирают, потому что они не нужны.

А.К.: Кожа, например, отмирает.

В.К.: Кожа отмирает после солнечного облучения, то есть когда кожа слезает – это то самое убийство клеток, потому что клетки получили излишние повреждения своего генетического аппарата из-за ультрафиолета. И в клетках запускается программа на самоубийство, потому что клетка боится, что из-за полученных повреждений она может переродиться в раковую. Это и есть способ защиты организма от повреждений.

А.К.: Это полезно сказать именно сейчас – в разгар отпускного и курортного сезона. Щадите свои клетки!

Б.Д.: Да, щадите, потому что врачи перестали рекомендовать постоянно облучаться на солнце, говоря, что это является фактором ракообразования. А раком вы занимаетесь?

В.К.: Да. Мы немножко отвлеклись, потому что мы занимаемся генетикой развития, и нас интересуют главным образом сигналы, которые клетки посылают друг другу в ходе развития организма. Эти сигналы запускают определенные программы развития, например, активная пролиферация, то есть размножение клеток (это к росту органа). Или, например, дифференцировка – когда клетки, скажем, стволовые превращаются в клетки кожи или нервные клетки.

Б.Д.: Это какие-то специализированные клетки?

В.К.: Да. И эти программы внутриклеточной передачи сигнала, которые активны в ходе индивидуального развития организма, у взрослого организма в основном выключены, потому что взрослому организму не нужно расти со страшной скоростью, увеличиваться в размерах. У взрослого уже всё готово за исключением отдельных органов, где обновление происходит – это, например, иммунная система. Если у взрослого организма, в клетках которого эти программы выключены, они включаются по какой-то причине, например, в результате генетических повреждений под воздействием ультрафиолета или из-за ошибок при репликации  ДНК, если эти программы ошибочно включаются, то это является одним из факторов, который ведет к ракообразованию.

Б.Д.: То, чем вы занимаетесь, так или иначе связано со всеми факторами ракообразования?

В.К.: Нет, как я сказал в первой части нашей беседы, мы изучаем каскады передачи сигналов внутри клетки. Этих каскадов бывает несколько типов. Мы изучаем один только тип каскадов, названия которого, я думаю, вряд ли стоит произносить, они английские…

А.К.: Нет, скажите.

В.К.: Хорошо. Этот каскад инициируется рецепторами семейства «Frizzled», которое в свою очередь связываются с лигандами семейства «Wnt». Таким образом, этот каскад называется «Wnt/Frizzled» – сигнальный каскад. И этот сигнальный каскад многократно используется в ходе индивидуального развития организма на разных этапах этого развития. Например, очень ранняя стадия эмбриогенеза, на более поздних стадиях он используется для формирования органов, тканей, нервной системы, конечностей и  т.д. У взрослого организма, как я сказал, этот каскад у выключен у большинства клеток. Если он включается, то это приводит к ракообразованию. В любых мыслимых тканях активация этого каскада приводит к ракообразованию. Из тканей и органов, которые наиболее чувствительны к активации этого каскада, можно назвать молочную железу. В 50% всех случаев рака молочной железы активирован этот каскад. Это означает, что есть способ ракообразования в молочной железе, которой не вовлекает активацию этого каскада, но в половине всех случаев этот каскад активирован. Также этот каскад активирован в 90% или даже более случаев рака толстой кишки у человека. Соответственно, то, что мы изучаем на наших экспериментальных моделях, имеет фундаментальный интерес, поскольку мы изучаем определенные законы, закономерности работы этого типа сигнальных каскадов.

А.К.: Ещё раз про сигнальные каскады.

В.К.: На пальцах. Клетка ограничена мембраной, на поверхности клетки сидят рецепторы – это белки, которые имеют некоторые свои части, экспонированные наружу, а некоторые – внутрь клеток. Этот рецептор связан с приходящим химическим сигналом. Вот, например, с wind лигандом, который я упоминал, когда этот сигнал связывается с внешней стороной рецептора, у рецептора происходит структурная перестройка, так что его внутренняя сторона тоже меняется. И это в свою очередь приводит к тому, что рецептор становится активированным, и он связывается с неким белком X. Белок Х, связавшийся с активированным рецептором, сам становится активированным и в свою очередь связывается с белком Y. Белок Y тоже самое делает с белком Z, и мы имеем дело в упрощенным виде с каскадом или с последовательностью активации (когда один белок активирует другой). Это очень сложная сетевая конструкция. Она совсем не линейна, как я сейчас вам упрощенно рассказываю. В этой системе присутствуют обратные связи – как положительные, так и отрицательные. То есть белок Z может дезактивировать белок X или, наоборот, гиперактивировать белок Х. Бывает и то, и другое. Вся эта система, которую мы изучаем, она в каком-то смысле кибернетическая, вычислительная. И на выходе мы имеем активацию ряда белков: А’ B’ С’, – которые, будучи активированными, запускают программу ответа клетки. Например, эти белки А’ B’ С’ могут быть факторами транскрипции, которые координируют экспрессию определенных генов, что необходимо для того, чтобы клетка из стволовой превратилась в нейрональную, нервную клетку.

А.К.: Транскрипция – это раскрытие в данном случае?

В.К.: Транскрипция – это процесс синтеза РНК с ДНК. То есть первый этап – превращения, передачи информации, закодированной в геноме, на белок. Мы занимаемся тем, как информация передается от мембраны до транскрипции.

А.К.: А как далеко вы продвинулись? Скоро ли мы сможем что-нибудь сказать такое клетке, чтобы, когда мне отрезали руку, она снова выросла?

В.К.: Мы работаем над этим.

Д.И.: Но всё-таки примерно через сколько сотен лет мы, может быть, придем к этому?

В.К.: Я вообще оптимист, наверное. Я считаю, что эту проблему мы решим в течение пары десятилетий. Это практически возможно на уровне простых организмов. Например, вы знаете, что если взять земноводное и отрубить хвост… Чем проще животное, тем проще у него регенерационные механизмы.

Д.И.: Ну, это они делают без нашей помощи, а нам придется всё-таки к ней прибегнуть.

В.К.: Да, но смотрите. Я сказал, что «Wnt/Frizzled» сигнальные каскады у взрослого организма не активны, но в поврежденной ткани они снова активируются. Например, при инфаркте сердечной мышцы этот каскад активируется. Он призван запустить программу регенерации, потому что если повреждена некоторая ткань, нужно вернуться назад, в прошлое и снова запустить программу развития – воссоздать порушенные клетки.

Б.Д.: Заращивание кожи после ран – это тоже в каком-то смысле регенерация.

В.К.: Да. И во многих случаях активация этого каскада требуется для регенерации. У человека или у других млекопитающих регенерация очень слабо работает в отличие от более простых животных. Есть совершенно четкое представление, что если стимулировать эти программы, которые и так запускаются в какой-то мере при попытке ткани к регенерации, если их стимулировать извне, то мы, может быть, сможем обеспечить более полную регенерацию или вообще полную. Это одно из направлений исследования по всему миру, мы в эту сторону тоже пытаемся работать.

А.К.: Это же связано со сверхгромкой сейчас проблемой стволовых клеток?

В.К.: Безусловно, это связано со стволовыми клетками, которые нужны, чтобы при необходимости из них можно было создать утерянные клетки (мышечные, нервные).

Д.И.: И вы стволовыми клетками тоже занимаетесь?

В.К.: Немного. Но хотим заниматься больше, потому что и для стволовых клеток этот описанный мною сигнальный каскад крайне необходим. Для любого типа стволовых клеток, если вы хотите их размножать в чашке Петри, вам необходимо активировать этот сигнальный каскад. Если он не активирован, то стволовые клетки не будут размножаться, а будут дифференцироваться, то есть терять свою стволовую способность. Стволовые клетки – это что такое? Это клетки, из которых можно сделать другие клетки (часто очень разные другие клетки).

Б.Д.: То есть не определившиеся ещё клетки?

В.К.: Да. А если мы говорим о дифференцированных клетках, то «переучить» их крайне сложно. Нужно тогда из дифференцированной сделать обратно стволовую, и затем направить по нужному пути. Но это очень сложная технология.

А.К.: А в чашке Петри, когда стволовые клетки утрачивают свои стволовые функции, они какими клетками становятся?

В.К.: Это зависит от того, о каких стволовых клетках идет речь. Если мы говорим о нейрональных стволовых клетках, то когда они утрачивают свою стволовую функцию, они становятся нейронами или глиальными клетками, вспомогательными клетками нервной ткани. Если мы говорим о мышечных стволовых клетках, то когда они дифференцируются, они превращаются в мышечные клетки.

Д.И.: Стволовые клетки изначальную свою спецификацию имеют?

В.К.: Самая базовая стволовая клетка – это эмбриональная, из которой можно вырастить организм. Её можно превратить в любую клетку организма. Есть стволовые клетки более продвинутые. Так, нейрональная стволовая клетка отвечает за развитие клеток нервной системы, нервной ткани. Но из неё без каких-то ухищрений невозможно создать мышечную клетку.

А.К.: А если клетка никакими сигналами не обменивается, то это вечная молодость?

В.К.: Это немедленная смерть.

Б.Д.: Если вы занимаетесь развитием, значит, и блокировкой развития тоже?

В.К.: Дело в том, что если бы у нас в руках было вещество, которое эффективно блокировало бы «Wnt/Frizzled» сигнальный каскад, то это вещество сразу бы стало кандидатом на лекарство против определенных форм рака. Например, против рака молочной железы. Почему я говорю: кандидатом на лекарство, потому что путь от вещества до лекарства крайне долог и включает в себя очень много проверочных тестов.

Именно в этом наша фармакологическая привязка. Мы ведь действительно пытаемся найти низкомолекулярные вещества, которые эффективно блокировали бы этот сигнальный каскад в надежде, что из этих веществ, которые мы получим, мы (или уже фарминдустрия) сможем создать лекарство, которое будет эффективно работать против тех или иных форм рака.

Б.Д.: А ещё какие-нибудь ваши фармакологические привязки? Только рак?

В.К.: Нет. Дело в том, что этот сигнальный каскад отвечает и за другие патологии. При развитии болезни Альцгеймера уровень активации этого каскада совершенно ингибируется, ниже того очень низкого, но не нулевого, который в норме присутствует в нервных клетках. Поэтому если бы удалось создать вещество, которое специфически только в мозговых тканях немножко повышало бы уровень активации этого каскада, то это, возможно, создало бы основу для развития терапевтического вмешательства, позволяющего остановить или обратить развитие болезни Альцгеймера.

Далее, у нас есть привязка к регенерационной медицине. Здесь нам опять же нужен активатор каскада. Мы ищем как низкомолекулярные ингибиторы, антагонисты каскада, блокеры, так и искусственные активаторы этого каскада. Потому что мы надеемся, что если у нас будет специфический локально действующий активатор этого каскада, то доставка этого активатора в поврежденную ткань будет способствовать восстановлению ткани при регенерации. Например, после инфаркта.

Б.Д.: И после других болезней, после потери органов… Или до этого уж совсем далеко?

В.К.: До этого, пожалуй, ещё дальше, чем до решения простых проблем.

А.К.: А за что вы собираетесь получить Нобелевскую премию?

В.К.: Тут есть два варианта. Первый – это нахождение веществ, которые были бы эффективными терапевтическими средствами от рака. Второй – я пытался рассказать про область, которую мы изучаем, этот «черный ящик» между получением сигнала и ответом на него. Также я пытался рассказать, что процесс передачи сигнала очень сложен, он не линеен, он работает неким сетевым способом.

Б.Д.: То есть составлением этой, условно говоря, системы уравнений, описывающей работу «черного ящика»?

В.К.: Да, над этим мы тоже работаем. До сих пор изучение учеными этого явления в основном носило описательный характер. Вопрос ставился так: у нас есть белок Х, который участвует в работе этого механизма, с какими другими белками он взаимодействует? Вот мы нашли Y, Z  и ещё что-то. Такого рода задачи ставились и ставятся на сегодняшний день. У меня есть убеждение, что в этой сфере деятельности клетки есть определенные, не известные ещё нам, ученым, законы, закономерности, которые позволяют принимать решение безошибочно. Вы представьте себе, клетка получает не один сигнал в день, а огромное количество сигналов постоянно (десятки, сотни). И клетка обязана отвечать на все эти сигналы правильно, а не путать, что ей сказала клетка из мозга с тем, что ей сказала соседняя клетка. Клетка, которая получает все эти сигналы, обязана отвечать правильно. На мой взгляд, в этой области получения сигнала существуют законы, нами ещё не изученные. Я говорю о том, что происходит именно внутри клетки после того, как сигнал пришел, и до того, как клетка ответила на этот сигнал.

Д.И.: А с внешними сигналами мы уже разобрались? Мы знаем, что с ними происходит?

В.К.: Кое-что мы знаем. Даже очень многое. Это в основном находится в сфере других наук: эндокринологии, физиологии. Этим занимаются другие товарищи.

А.К.: То есть это не комплексная проблема: сигнал – ответ на него?

В.К.: Скорее нет. Если вас интересует, какие клетки выделяют сигнал, на который затем отвечает наше сердце, то вы этим можете преспокойно заниматься. Меня больше интересует, что происходит с клетками сердца после того, как они этот сигнал получили, вернее, даже не то, что с ними происходит, как они отвечают, а то, как сигнал, полученный на поверхности клетки, передается до программы ответа. Наверное, я вас запутал.

Б.Д.: То есть как регулируется эта самая реакция.

В.К.: Каскад реакций, система реакций.

А.К.: А сам сигнал – это что такое?

В.К.: Как правило, это химическое вещество. Например, гормон.

А.К.: Который раздражает белок, торчащий из клетки?

В.К.: Например, так.

А.К.: Вот мы перечисляли такое количество городов и университетов. А где вам лучше? В Констанце, Лозанне или в Пущино?

Б.Д.: И в каком смысле лучше?

В.К.: Я нахожусь в состоянии переезда в Лозанну – моя немецкая лаборатория, которой я руковожу в городе Констанце, в конце года переедет в университет города Лозанны в Швейцарии.

Б.Д.: А сколько человек в ней работает?

В.К.: Около 12 человек.

А.К.: А что вас изгоняют из города Констанцы?

В.К.: Они не то чтобы меня изгоняют, они не в силах меня удержать. Условия, которые предлагает университет Лозанны, предпочтительны. Во-первых, это постоянная профессура, пожизненная. Во-вторых, Лозанна более продвинутый город в научном смысле, нежели Констанца. Там несколько научных центров: университет, большой исследовательский госпиталь, Политехнический институт, который в Швейцарии имеет статус университета, несколько федеральных исследовательских институтов. Всё это вместе создает эффективно работающую инфраструктуру с большим количеством ученых, работающих в разных областях.

Б.Д.: Вам, конечно, нужна для работы среда из коллег в разных сферах.

В.К.: Совершенно верно. Из коллег, с которыми можно поговорить, у которых есть приборы, которых нет у меня, у которых есть экспериментальные навыки, которыми я не собираюсь овладевать сам, но могу использовать их. Вот почему я переезжаю в Лозанну.

А.К.: А почему не уезжаете из Пущино?

Б.Д.: Или наоборот, почему не переезжаете окончательно в Пущино?

В.К.: Такой вопрос наверняка у всех вызовет улыбку, потому что все понимают, что заниматься в России наукой сложнее, чем делать это в Швейцарии и Германии.

Б.Д.: Мы подробнее, конечно, об этом поговорим в следующий раз, но конспективно вы можете ответить. Вы ведь не собираетесь оставлять совсем Пущино? Возможна работа и там, и здесь?

 В.К.: Ровно наоборот. Я не то чтобы собираюсь оставлять Пущино, я приехал туда полтора-два года назад, организовал группу генетики развития в Институте белка и провожу там где-то три месяца в году. Таким образом, Пущино для меня – это новый проект. Я в Пущино был студентом, делал курсовую и дипломную работу, но затем уехал в Швейцарию в аспирантуру. Это было в 1996 году, а два года назад я в некотором смысле вернулся в Пущино. Я не собираюсь на данном этапе полностью переезжать в Пущино, но режим работы, когда у меня две лаборатории, которые занимаются несколько разными, хотя и связанными вещами, меня очень устраивает.

Д.И.: А больше фундаментальная работа у вас где?

В.К.: За границей. В Европе. В Пущино я пытаюсь заниматься более прикладными проектами.

Д.И.: В фармакологическом смысле или в каком-то ещё?

В.К.: Ну, да. В смысле нахождения методов лечения рака, если так возвышенно сказать. Мы еще очень далеки от решения такой глобальной задачи, тем не менее, в Пущино мы пытаемся ставить вопросы, больше нацеленные на практику, нежели те вопросы, которые я задаю в своей европейской лаборатории. 

Редакция

Электронная почта: polit@polit.ru
VK.com Twitter Telegram YouTube Яндекс.Дзен Одноклассники
Свидетельство о регистрации средства массовой информации
Эл. № 77-8425 от 1 декабря 2003 года. Выдано министерством
Российской Федерации по делам печати, телерадиовещания и
средств массовой информации. Выходит с 21 февраля 1998 года.
При любом использовании материалов веб-сайта ссылка на Полит.ру обязательна.
При перепечатке в Интернете обязательна гиперссылка polit.ru.
Все права защищены и охраняются законом.
© Полит.ру, 1998–2024.